Staffel 1, Folge 2

Rodrigo gewährt dem osmanischen Prinzen Cem Aufnahme in seinem Palast, um ihn gegebenenfalls als strategisches Faustpfand einzusetzen. Juan und Cesare freunden sich mit dem jungen Mann an.

Bei der Verlobungsfeier zwischen Lucrezia und dem spanischen Grafen Don Gaspar kommen Juan und Cesare einer Verschwörung auf die Spur: Der verarmte Graf Castanea soll den Brunnen des Apostolischen Palastes vergiften und damit all seine Bewohner einschließlich Papst Innozenz töten.

Eine Fieberepidemie fordert zahlreiche Opfer. Auch Cesares Mutter Vanozza und deren Familie sind erkrankt. Cesare lässt eine Hexe holen, die Vanozza und ihren Ehemann heilt. Vanozzas jüngster Sohn stirbt jedoch. Aus Zorn tötet Cesare die Hexe.

Rodrigo erhält die Nachricht vom bevorstehenden Tod des Papstes. Während bizarre Mittel Anwendung finden, um den Pontifex doch noch zu retten, bricht unter den Kardinälen der Streit um eine mögliche Nachfolge aus. Um seine Machtposition zu sichern, lässt Rodrigo den päpstlichen Schatz in Gewahrsam nehmen.

Juan überführt Franceschetto Cibo, den leiblichen Sohn von Innozenz VIII., als Drahtzieher hinter dem Anschlagsversuch auf den Papst. Castanea wird hingerichtet. Um sein Leben zu retten, setzt Franceschetto ein älteres Testament des Papstes wieder ein, das Rodrigo Borgia begünstigt - gerade noch rechtzeitig, bevor Innozenz VIII. stirbt.